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圓錐角膜是一種退化性的疾病,發生率很低,發病原因不明確而且複雜,相信與遺傳和環境因子的影響有關。支持遺傳因子的事實如下:

1. 很多圓錐角膜的病人都有家族史,1986Ihalainen在芬蘭兩處不同地方研究分別發現有9%19%的圓錐角膜病人一等親屬中至少有一位成員罹患圓錐角膜。GonzalesMcDonnell的研究也發現圓錐角膜病人的父母親中有58%角膜有異常。

2. 2005Toh等人在圓錐角膜雙胞胎研究中發現同卵雙胞胎比異卵雙胞胎的吻合度高,也就是說同卵雙胞胎中一人有圓錐角膜,另一人罹患圓錐角膜的機率相當高。

3. 圓錐角膜常合併其他先天異常,如唐氏症(Down syndrome) 、萊伯氏先天性黑朦(Leber’s congenital amaurosis)、視網膜色素變性(pigmentary retinopathy)、二尖瓣脫垂(mitral valve prolapse)、膠原血管病(collagen vascular disease)和馬凡氏症(Marfan’s syndrome)等等,這就是有遺傳因素影響的間接佐證。

4. 不同種族的人,有不同的圓錐角膜發生率,阿拉伯和印度人比較多,白人比較少。

支持環境因子的事實如下:

1. 圓錐角膜高發生率的地方多在阿拉伯、印度和墨西哥等地區,這些地方都處在熱帶高原,乾熱的環境,風砂大,容易搓揉眼睛,而且高原上紫外線比較強,角膜容易受到氧化性傷害。

2. 有研究發現對環境過敏而常常搓揉眼睛的人,在圓錐角膜的病人中比例偏高。

3. 近年來荷蘭、西班牙和澳洲等白人國家研究發現圓錐角膜的發生率比過去有上昇的現象,可能是環境和生活模式改變所致。

目前研究遺傳基因的方法主要有兩種,一種是全基因組連鎖研究
(Genome-Wide Linkage Study) ,另一種是全基因組關聯研究(Genome-Wide Association Study)。全基因組連鎖研究(GWLS)是已有特定的遺傳家族對象,在基因體中定位出與疾病相連鎖的染色體區域,這些染色體區域可能是影響單一疾病或可同時引起多種症狀的基因群,若遺傳疾病的穿透力很強,容易傳給下一代,全基因組連鎖研究是很好的方法。全基因組關聯研究(GWAS)是沒有特定的遺傳家族對象,直接在人類全基因組範圍內找出存在的序列變異,即單核苷酸多態性single nucleotide polymorphisms , SNP),從中篩選出與疾病相關的SNPs,找出所有的變異等位基因頻率,從而避免了像候選基因策略一樣需要預先假設致病基因,穿透力低的遺傳疾病比較適合使用這種方法。

以全基因組連鎖研究方法(GWLS)找出與圓錐角膜有關的基因:

1. LOX基因,位於染色體區域5q23.2,製造賴氨酰氧化酶(lysyl oxidase),負責膠原蛋白的交叉鏈接(collagen cross-linking),加強角膜的硬度,若LOX基因缺乏。膜基質層變弱。

2. CAST基因,位於染色體區域5q15,製造依鈣半胱氨酸蛋白酶(calpain)抑制劑(calpastatin),抑制依鈣半胱氨酸蛋白質分解作用,有研究發現圓錐角膜患者的角膜上皮層有大量的依鈣半胱氨酸蛋白酶,可能與角膜細胞蛋白質分解有關。

3. DOCK9基因,位於染色體區域13q32.3,製造引起細胞質分裂(cytokinesis) 的因子,與角膜傷口修補有關。

以全基因組關聯研究方法(GWAS)找出與圓錐角膜有關的基因:

1. HGF基因,位於染色體區域7q21.1,製造肝細胞生長因子,與角膜傷口修補有關,從澳洲的圓錐角膜病人中發現。

2. RAB3GAP1基因,位於染色體區域2q21.3,製造Rab GTP酶激活蛋白(GTPase activating protein) ,調節胞吐作用(exocytosis) ,從罹患圓錐角膜白色人種中發現。

3. MPDZNF1B基因,位於染色體區域9p23,與角膜厚度有關,在中國和澳洲的圓錐角膜病人中發現。

    除了遺傳之外,氧化性傷害(oxidative damage)也可能與圓錐角膜的形成和惡化有關。2005Atilano等人發現圓錐角膜病人在角膜變薄部份有大量的mtDNA損毀,使得粒腺體編碼的細胞色素c氧化酶次單元1(mitochondrial-encoded cytochrome c oxidase subunit 1, CO-Ι) 減少,但正常厚度的角膜部份卻沒有類似變化,所以懷疑角膜細胞是受到自由基(free radical)的攻擊而產生氧化性傷害,讓角膜細胞凋亡(apotoposis),角膜因而變薄。有研究用電子顯微鏡觀察圓錐角膜細胞的粒腺體,發現有水腫的現象,這是粒腺體受到傷害的証據。

    2014Abu-Amero等人在動物實驗中証明粒腺體的氧化性傷害會使得角膜上皮層癒合變慢、內皮細胞減少、後彈力層(Descemet's membrane)變厚和角膜變薄的現象。另外,他們也在圓錐角膜病人中發現有38.5%發生mtDNA的基因突變,相信是造成圓錐角膜的原因之一,這種的mtDNA基因突變,也會經母親遺傳給下一代。當然,若基因正常,角膜的硬度夠,修補能力強,角膜便不易變薄而形成圓錐角膜了。

茂昌眼科診所岑在增醫師